根据公开资料梳理，目前全球处于积极的临床研究阶段的高血压在研新药超过70款，包括小分子药物、寡核苷酸药物、多肽药物等主要类型。这些在研药物主要包括醛固酮靶向治疗、血管紧张素原（AGT ）靶向治疗、GLP-1和GIP受体激动剂、NPR1受体激动剂等。其中，AGT靶向治疗的代表药物为小干扰RNA（siRNA）和反义寡核苷酸 （ASO）疗法，这类寡核苷酸药物以长效降压潜在优势备受关注。尤其值得关注的是，多款siRNA药物已在临床研究中展现出“单次给药，降压效果持续6个月”的积极疗效，有望改变依从性差的现状，为患者带来新的治疗选择。
通过公开资料梳理，全球范围内针对高血压的寡核苷酸在研新药至少有13款，其中有12款以AGT为靶点，包括11款siRNA疗法和1款ASO 疗法。
AGT（Angiotensinogen）是高血压新药研发领域的热门靶点，其在血压调节中的作用已得到证实。它是肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）中最上游前体，RAAS是人体血压调控的中心环节。通过抑制AGT在肝脏中的合成，可能导致AGT 蛋白的持久降低，从而有效阻断RAAS系统，达到降低系统血压的效果。以siRNA药物为代表的寡核苷酸药物从源头直接降低AGT的表达，通常作用时间长，效果更持久，有望解决患者依从性差的挑战。而且，这种持久的血压控制也有助于改善高血压患者的心血管预后。
例如，在靶向AGT的在研siRNA药物中，zilebesiran 是研究进展最快的项目之一，其进展备受业界关注。2023年7月，罗氏（Roche）与Alnylam 公司宣布达成一项超31亿美元的合作，共同开发和商业化后者的这款在研疗法。在此前公布的2期研究 KARDIA-2中，zilebesiran添加到标准治疗方案中，在第3个月显著降低患者的24小时平均收缩压（SBP），最高可将SBP额外降低12.1 mmHg，部分接受一针zilebesiran治疗的患者在6个月后的随访时仍然维持血压的持续降低。Alnylam计划在2025年下半年发布KARDIA-3 2期临床数据，该研究旨在评估zilebesiran作为附加疗法，用于心血管疾病风险高且接受2-4种标准抗高血压药物治疗后血压仍未得到控制的成人患者的疗效和安全性。
除了zilebesiran，全球范围内还有至少10款以AGT为靶点的siRNA药物于近一年内进入或启动了1期临床研究。根据公开资料梳理，多数产品已在临床前研究中表现出“单次给药、疗效持续半年”的长效降压潜力。此外还有以AGT为靶点的ASO药物也已经进入2期临床研究阶段。
靶向AGT的寡核苷酸药物快速发展，与GalNAc（N-乙酰半乳糖胺）偶联技术——这项肝脏靶向递送系统的成功研发密不可分。在前述提到的10多款高血压寡核苷酸药物临床管线中，有至少5款产品使用了GalNAc偶联技术。这项技术对解决寡核苷酸药物靶向性、脱靶效应、稳定性等问题发挥了重要作用。
GalNAc是去唾液酸糖蛋白受体（ASGPR）的配体，ASGPR在肝细胞的膜表面高度特异性表达。GalNAc与肝细胞表面的ASGPR结合后进入细胞内形成内涵体，从而将足够数量的siRNA带入细胞内。AGT主要在肝脏产生，因此靶向AGT的siRNA药物能够通过GalNAc递送系统高度特异性地进入肝细胞。
目前，GalNAc偶联技术正在成为当下核酸疗法，尤其是siRNA递送到肝细胞的主要策略。迄今在FDA批准的7款siRNA疗法中，6款使用了这项技术。也得益于此类递送技术的持续革新，全球在研siRNA疗法已超过300款。而在高血压治疗领域，GalNAc偶联技术也有望为寡核苷酸等各类疗法从实验室走向临床带来了全新的希望。
在高血压治疗领域，科学与技术探索的步伐从未停歇，新的治疗选择与创新疗法正源源不断地涌现，为患者带来了更多希望。以靶向AGT的寡核苷酸疗法为例，尽管研究人员仍需开展进一步研究，以获取其长期疗效和安全性的充足数据，但这类疗法已展现出不容小觑的潜力。随着新疗法的不断涌现和研究的深入，我们期待看到更多有效的治疗选择，以应对高血压这一全球性健康挑战。
信息来源：医药观澜
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