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17年的等候!国产新药“九期一”获批上市,阿尔茨海默之痛能否结束?

摘要:11月2日,国家药监局发文宣布,有条件批准甘露特钠胶囊(商品名“九期一”,代号GV-971)上市注册申请,用于治疗轻度至中度阿尔茨海默病(AD),改善患者认知功能。这一消息一经发出,马上引起了整个社会的一片赞叹,但是对于其临床治疗效果,行业中却有相当多质疑的声音冒出来。

11月2日,国家药监局发文宣布,有条件批准甘露特钠胶囊(商品名“九期一”,代号GV-971)上市注册申请,用于治疗轻度至中度阿尔茨海默病(AD),改善患者认知功能。这一消息一经发出,马上引起了整个社会的一片赞叹,但是对于其临床治疗效果,行业中却有相当多质疑的声音冒出来。

九期一上市遭质疑

阿尔茨海默病是一种神经退行性脑部疾病,发病机制十分复杂,病程时间长,目前全球患者高达5000万人,中国患者约占20%,而其治疗仍然是世界性难题。虽说目前美国FDA已经批准上市了6种药物,美国之外的其他国家也有9款药物获批上市,但这些药物都只能缓解疾病症状,并不能减缓或阻止疾病的发展进程。

基于此种背景下,这个全球都束手无策的疾病,就这么被一个非阿尔茨海默症研究科班出身的科学家给率先突破了,而且还迅速获批上市,一时之间诸多质疑的声音响起。

九期一是由中国科学院上海药物研究所耿美玉研究员领导研究团队,在中国海洋大学、中国科学院上海药物研究所与上海绿谷制药有限公司接续努力研发成功的原创新药,是学术研究机构与药企通力合作的成果。整个药物研发历时22年,作为率先开展MAH制度试点的省市,上海打通了药物创新研发的“最后一公里”,有力激发了药物创新研发活力,这在一定程度上也加快了九期一的研发进程。

不同于目前研发阿尔茨海默病药物的主流方法,九期一依据的是“靶向脑—肠轴”的这一独特作用机制,通过重塑肠道菌群平衡,抑制肠道菌群特定代谢产物的异常增多,减少外周及中枢炎症,降低β淀粉样蛋白沉积和Tau蛋白过度磷酸化,从而改善认知功能障碍的。因此,这也为抗AD复杂疾病的药物研发提供了一个全新的干预方法。

而正是因为肠道和神经系统疾病的相关研究算是一个新兴领域,在人类试验中,没有看到通过调节肠道菌群降低神经炎症的任何数据。加之在目前公布的临床数据中,存在只有一个认知测量指标被改善、在试验中对照组出现病情先改善后恶化等问题,具体来说,在试验进行36周后,服用GV-971的试验组与安慰剂组的ADAS-Cog 12评分平均差值为2.54,且这一差值被认为有统计学意义;在认知能力测试指标“ADAS-Cog”上,在最关键的24-36周,对照组的情况出现了谜之恶化,但ADAS-Cog是不容易在轻度阿尔茨海默症患者中出现快速变化的;“CIBIC评分”没有看到统计具有差异的变化,这显然不符合“多个指标相互验证”的最基本要求;没有看到经典的生物标志物检测数据临床数据如此“不好看”,却还被批准上市了,这是引发质疑的主要原因。当然,目前的数据并不完整,还有部分研发数据尚未公开,若是数据披露更完全再下定论会更好。

来源:2019年中国医药创新和投资大会上发布的III期临床试验数据

另外,引发业内人士质疑的并非只有学术方面,还涉及到企业诚信方面。在参与研发的三家单位中,上海绿谷制药被扒出在十几年前存在着产品虚假宣传的黑历史。当然,这只能说明绿谷制药曾有过这样的问题,但不代表现在也是这样的。据笔者了解,绿谷制药的主要产品除了九期一外,还有一个丹参多酚酸盐,属于心血管疾病用药,近五年来,该药品一直都在心血管疾病医院用药的销售榜前十。也就是说,绿谷制药还是有不错的产品的,曾有黑历史并不能作为九期一不靠谱的依据。

那九期一到底靠不靠谱呢?国家药监局就给了这样一个答案——有条件上市后再进一步考察。国家药监局要求九期一上市后需继续进行药理机制方面的研究和长期安全性有效性研究,完善寡糖的分析方法,按时提交有关试验数据。这是一个相对来说平衡风险和收益的决定,九期一到底行不行,要上市后做进一步的研究分析,拿更多的数据来说话。

阿尔茨海默病的研发困局

在九期一上市之前,阿尔茨海默病在全球范围内有17年无新药上市的历史。阿尔茨海默病的研发就处于困境中,从1998年-2017年,全球有146个阿尔茨海默症药物在临床研发中遭遇失败,其中40%夭折于早期临床阶段,39%在中期临床宣布失败,18%在后期临床失败。

在过去的20多年里,全球各大制药公司相继投入数千亿美元研发新的阿尔茨海默病治疗药物,结果却是320余个进入临床研究的药物均以失败告终。诸如辉瑞、强生、罗氏等国际制药巨头们都曾在这个领域受挫:

  • 2012年,辉瑞和强生在2400人的试验中失败后,停止了对其AD抗体药物bapinezumab的研发;

  • 2014年,罗氏的gantenerumab在大型Ⅲ期也以失败告终;

  • 2016年,礼来公司AD药物 solanezumab在Ⅲ期临床试验最后阶段宣告失败;

  • 2017年,默克宣布停止AD新药Verubecestat的临床试验;

  • ……

阿尔茨海默病似乎成为比癌症更难的研发领域,业界的研发人员备受打击。

就算是上个月,国外关于阿尔茨海默病药物的好消息,也是经历了一波三折。10月22日,制药巨头渤健(Biogen)与其日本合作伙伴卫材宣布,在与FDA协商后,计划于2020年初提交阿尔茨海默病治疗药物Aducanumab的生物制品许可上市申请,并将继续与欧洲、日本等地区的监管机构进行协商。

Aducanumab可以说是一个“死而复生”的药物。今年3月,渤健和卫材基于无效性分析结果,宣布终止临床试验;然而在宣布终止临床试验后,渤健对包含更多患者的数据集进行了分析,又决定重新启动对aducanumab的申请程序。若是aducanumab最终获批,不但有望造福上千万阿尔茨海默病患者,还可能为曾经被“宣判死刑”的“淀粉样蛋白假说”带来新生。

一直以来,人类渴求着阿尔茨海默病治疗药物,然而却重复经历着研发无果的无奈,在这种情况下,对于各国监管机构而言,只要有这类新药出世,其都可能会在权力范围内对这类药物开绿灯,比如降低临床数据要求、加速审批流程等。在我国九期一上市后,aducanumab可能就是下一个会以这种方式上市的阿尔茨海默病药物。至于九期一这个药到底靠不靠谱,希望后续可以尽快收集相关研究数据,让药监局判断其是否真的适合上市。

信息来源:新康界


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【所属栏目:行业动态】    【查看次数:72次】    【发布时间:2019年11月5日】